Seconda Sessione 

Moderatori:
PROF. MASSIMINO D’ARMIENTO e PROF. SALVATORE CORSELLO

Classificazione e Patogenesi dei Disordini
dello Sviluppo Sessuale
PROF. GAETANO LOMBARDI (Na)

 

L’Iperplasia Surrenalica Congenita
PROF. MARCO CAPPA (Roma)

 

La Sindrome di Morris
PROF. VINCENZO TOSCANO (Roma)

 

Disordini della Differenziazione Sessuale,
PROF. LAURA PALAZZANI (Roma)

 

______________________________________________________ 

 

 

Classificazione e Patogenesi dei disordini dello sviluppo sessuale.
Prof. Gaetano Lombardi

La recente classificazione dei disordini dello sviluppo sessuale(DSD) prevede la suddivisione degli stessi in tre grossi gruppi(SEX CHROMOSOME DSD, 46,XY DSD e 46,XX DSD).
La differenziazione sessuale è regolata da fattori genetici e ormonali che regolano passaggi importanti dello sviluppo di:
1)gonadi (testicoli nel maschio e ovaie nelle donne),
2)genitali interni (epididimo, deferenti, vescicole seminali nell’uomo, tube di Falloppio, utero e terzo superiore della vagina nella donna),
3)genitali esterni (pene/scroto nei maschi e clitoride/labbra nelle donne).
Lo sviluppo sessuale può essere schematicamente suddiviso in tre fasi:
I. al momento della fecondazione il cromosoma sessuale (X o Y) presente nello spermatozoo che feconda l'oocita determina il sesso genetico dell'embrione;
II. durante lo sviluppo embrionale la differenziazione del testicolo o dell'ovaio a partire dalla gonade bipotenziale è determinata dall'espressione di un gene dominante sul cromosoma Y (sviluppo del testicolo) o dalla sua assenza (sviluppo dell'ovaio);
III. le secrezioni ormonali delle gonadi determinano lo sviluppo dei caratteri sessuali primari e secondari.
L'acquisizione del fenotipo sessuale è quindi un processo complesso caratterizzato da una precisa sequenza di eventi che si succedono durante lo sviluppo embrionale e che si completano alla pubertà. Sin dal 1959 è noto che il cromosoma Y contiene un gene determinante per lo sviluppo del testicolo e quindi per il differenziamento del fenotipo sessuale. Il gene in questione è stato chiamato SRY (sex-determining region of the Y chromosome). In particolare, durante la vita fetale intorno alla 4-5 settimana induce la differenziazione delle cellule del pro-Sertoli in cellule del Sertoli. Le cellule del pro-Sertoli si sviluppano nei cordoni sessuali presenti nella cresta genitale. Inoltre induce la formazione delle cellule del Leydig nella midollare della cresta genitale. SRY è l'unico gene del cromosoma Y necessario e sufficiente per attivare il differenziamento del fenotipo maschile. Esso agisce da interruttore molecolare, ma è chiaro che esistono molti geni necessari per l'attuazione dei programmi di differenziamento sia maschile che femminile(SOX9, WT-1, SF-1, MIF, DAX-1, etc.). La produzione del cosiddetto MIF (Fattore antimulleriano) determina il riassorbimento dei residui della struttura primordiale. In assenza del cromosoma Y la gonade indifferenziata si sviluppa in senso ovarico e l’apparato sessuale in senso femminile con la formazione delle tube di Falloppio, utero e porzione superiore della vagina a partire dai dotti di Muller con la contemporanea inibizione dei residui dei dotti di Wolff. Le gonadi producono degli ormoni capaci di regolare lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari sia a livello fetale che nell'adulto (pubertà). Quindi altri e numerosi fattori intervengono nella acquisizione del fenotipo sessuale: gli ormoni prodotti dalle cellule endocrine delle gonadi, i fattori che ne regolano la produzione o le successive modificazioni metaboliche, i recettori sulle cellule bersaglio, ecc.
La steroidogenesi implica l’attività di diversi enzimi ed il citocromo P-450 catalizza i passaggi essenziali per il metabolismo degli steroidi. Il primo passaggio della steroidogenesi è l’internalizzazione del colesterolo all’interno della membrana mitocondriale, processo che è attivato dalla proteina StAR. Una serie di altri enzimi(3β-idrossisteroidodeidrogenasi, 17-idrossilasi, 21-idrossilasi, 11-idrossilasi) giocano un ruolo importante nelle diverse fasi della steroidogenesi. Le alterazioni di queste diverse tappe enzimatiche sono alla base di alcune condizioni di patologia, caratterizzate da anomalie dello sviluppo sessuale.
In particolare, tra le anomalie di sviluppo dell’apparato sessuale vanno annoverate le cosiddette disgenesie gonadiche, la sindrome di Klinefelter e la sindrome di Turner, rispettivamente nel sesso maschile e nel sesso femminile.
Nella cosiddetta sindrome di Morris (femminilizzazione testicolare) si realizza un difetto genetico di tipo recessivo associato al cromosoma X che determina una insensibilità dei recettori agli androgeni. In tutte queste condizioni è compito dello specialista proporre una corretta diagnosi soprattutto alla nascita, onde provvedere ad una appropriata assegnazione del sesso ed instaurare una precoce terapia ormonale di supporto, variabile a seconda delle condizioni e dell’epoca di inizio della terapia, al fine di assicurare, ove possibile, normale assetto ormonale e fisiologica capacità riproduttiva.  

 

   

http://www.youtube.com/watch?v=Ba-1vgQddjI

http://www.youtube.com/watch?v=tO4z6gQ3JOU

http://www.youtube.com/watch?v=q4kRx_zKG9M

http://www.youtube.com/watch?v=7BL6cJb_pyU

 

______________________________________________________ 

 

L’Iperplasia congenita del surrene
Prof. Marco Cappa

UOC di Endocrinologia, Dipartimento Universitario Ospedaliero, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS - Università Tor Vergata.

 

L’iperplasia surrenale congenita è rappresentata da una famiglia di difetti genetici che coinvolge la sintesi degli steroidi corticosurrenalici. Oltre il 90% dei casi è causata da alterazioni del gene della 21-idrossilasi. Il difetto enzimatico comporta un’alterazione nella sintesi del cortisolo; i bassi livelli circolanti di cortisolo inducono un incremento dell’ACTH ipofisario che causa l’iperplasia dei surreni caratteristica della sindrome e l’incremento dei precursori a monte del difetto enzimatico, tra cui gli androgeni. Nel 70% circa dei casi il difetto del cortisolo è associato alla carenza dell’aldosterone con conseguente massiva perdita salina. L’eccessiva produzione androgenica in utero determina nel feto con genotipo femminile 46 XX, una virilizzazione dei genitali esterni che da una semplice ipertrofia clitoridea può giungere ad una mascolinizzazione completa con meato uretrale all’apice del clitoride acquisendo l’aspetto di un pene normoformato. L’eccesso di androgeni quando presente dalla 4-5° settimana alla 20° settimana di gestazione determina, appunto, una virilizzazione dei genitali esterni, tale virilizzazione può essere impedita se durante tale periodo si utilizza un farmaco come il desametasone che è in grado di ridurre i livelli di ACTH e conseguentemente di testosterone circolanti. Questo meccanismo è alla base della terapia in utero che affronteremo successivamente. Esiste anche una forma cosiddetta non classica che però non determina un quadro di iposurrenalismo, ma soltanto l’effetto dell’iperandrogenismo. 

 

 

http://www.youtube.com/watch?v=ssTzDCayXB8

http://www.youtube.com/watch?v=X_q29CeZXeY

 

______________________________________________________ 

 

La sindrome di Morris
Vincenzo Toscano
La Sapienza Università di Roma – Azienda Ospedaliera Sant’Andrea Via di Grottarossa 1035 00189 Roma

La sindrome di Morris rientra nel grosso capitolo dei disordini della differenziazione sessuale. Si tratta di soggetti di sesso maschile (cariotipo 46,XY) che tuttavia nascono con genitali esterni femminili  per mancata azione degli androgeni.
Gli androgeni, infatti, pur essendo prodotti  sia qualitativamente che quantitativamente come in un soggetto normale, non riescono ad agire in quanto manca o non è in grado di funzionare correttamente il loro specifico recettore. Gli ormoni steroidei, tra cui sono inclusi gli androgeni, per poter agire necessitano infatti di un recettore a livello delle cellule degli organi bersaglio che permette loro di legarsi al DNA di queste cellule e indurre  la sintesi di proteine specifiche che portano ad una normale mascolinizzazione  del soggetto a cominciare dalla formazione e sviluppo dei genitali esterni.
La sindrome di Morris rappresenta il grado estremo di questo difetto, mentre forme di difetto parziale possono condizionare diversi fenotipi con diverso grado di ipovirilizzazione (ipospadia di diverso grado, apertura del meato uretrale non all’apice del pene ma nella zona ventrale fino alla sua base o a livello scrotale; normale virilizzazione e azoospermia ).
Nella maggior parte dei casi la diagnosi si fa nell’adolescente che si rivolge al medico per un problema di amenorrea primaria. Un ernia bilaterale ( in realtà i testicoli che non sono discesi per assenza delle borse scrotali) in una bambina prepubere può far sorgere il sospetto di sindrome di Morris. La diagnosi differenziale, a tutte le età, va posta fra i difetti di sintesi del testosterone, il difetto di 5 alfa redattasi, che rappresenta l’enzima chiave nell’azione degli androgeni, perché trasforma il testosterone in diidrotestosterone che è l’androgeno più potente perché è quello che si lega al recettore con il massimo di affinità  e le disgenesie gonadiche miste.
Un trattamento specifico, ovviamente, non esiste si procederà alla creazione di una vagina artificiale e si somministreranno estrogeni per il mantenimento di un normale sviluppo mammario nel caso si proceda alla rimozione delle gonadi che potrebbero andare incontro a fenomeni di cancerogenesi visto il loro posizionamento in sede addominale che le porta ad essere esposte ad una temperatura più elevata rispetto alla posizione fisiologica nelle borse scrotali, anche se si tratta di eventi piuttosto rari,che recentemente hanno portato a riconsiderare l’orchiectomia a tappeto in tutti i sogetti

 

  

http://www.youtube.com/watch?v=B4vY63O0vyk

http://www.youtube.com/watch?v=ADvRwxq9vsU

http://www.youtube.com/watch?v=X508VZS-QbQ

 

______________________________________________________ 

 

I Disturbi della Differenziazione Sessuale: aspetti bioetici
Laura Palazzani

Le patologie DDS si possono manifestare nei bambini con diversi livelli di gravità e di frequenza: sono anche dette ‘ambiguità sessuale’ (o stati di ‘intersessualità’). Si tratta di condizioni in cui lo sviluppo delle diverse componenti del sesso (genetico, gonadico, ormonale, fenotipico) non è armonico e ove risulta difficile per il medico e per i genitori ‘assegnare’ fin da subito il sesso maschile o femminile.
  L’intervento porrà attenzione sui risultati della discussione nell’ambito del Comitato Nazionale per la Bioetica (parere approvato il 25 febbraio 2010), ed in particolare: 1) ogni intervento medico deve avere come obiettivo quello di armonizzare elementi di disarmonia sul piano fisico-psichico e sociale; 2) il medico deve porre particolare attenzione a livello diagnostico ad ogni segnale obiettivo al fine di individuare, precocemente, opportuni percorsi terapeutici; 3) ogni intervento sul corpo deve essere guidato dal principio del miglior interesse del bambino, evitando mutilazioni non necessarie (ammissibili solo in condizioni di urgenza, con attenzione - nella misura del possibile – alla conservazione della fecondità potenziale e delle condizioni per una possibile attività sessuale soddisfacente), ritenendo preferibile attendere che il soggetto raggiunga una maturazione che consenta di esprimere il consenso; 4) la famiglia e lo stesso minore (se in condizioni di comprendere) vanno adeguatamente sostenuti psicologicamente e la comunicazione deve essere attenta e graduale, con una appropriata consulenza; 5) la ricerca in questo campo e gli studi a lungo termine devono essere incentivati, assicurata l’equità di accesso alle più avanzate metodiche diagnostiche e strumentali e garantita una adeguata formazione del personale sanitario; 6) nei ‘casi difficili’ ed eccezionali, dove mancano indicazioni obiettive per l’assegnazione sessuale, i genitori insieme al medico devono fare una scelta condivisa ed educare il bambino come maschio o femmina, ponendo comunque particolare attenzione all’emergere di inclinazioni spontanee (evitando una educazione ‘neutra’ che potrebbe avere imprevedibili conseguenze psicologiche e sociali); 7) in tali casi, si ritiene opportuno che l’attuale normativa italiana che regola la dichiarazione del sesso alla nascita sia integrata con una “annotazione” riservata, fondata su rigorosa e completa certificazione medica della patologia di cui soffre il neonato, così da consentire in seguito – se del caso – una rettificazione dell’indicazione anagrafica attraverso una procedura più semplificata rispetto a quella prevista dalla legge vigente sulla rettificazione sessuale che richiede il trattamento medico chirurgico. 

 

 

http://www.youtube.com/watch?v=d2SLCrPuVDU

http://www.youtube.com/watch?v=Z190f1fCS-Y